（来源：抗体圈）

回顾小核酸药物的发展史，GalNAc偶联技术的成熟具有里程碑意义。通过特异性结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），GalNAc系统实现了高效的肝脏靶向递送，并促成了Inclisiran、Vutrisiran等管线的成功。然而，随着肝脏靶点研发竞争的加剧，如何将带有强负电荷、大分子量且难以自主穿透细胞膜的寡核苷酸高效递送至肝外组织，成为小核酸领域拓宽适应症边界的核心痛点。

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AOC已经临床验证，成药在即

传统的LNP在肝外递送中面临系统性暴露量大、靶向性较弱及潜在肝脾毒性的问题，难以满足慢性病长期给药的安全性要求。为解决这一瓶颈，抗体寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugate, AOC）技术逐渐走向前台。AOC利用单克隆抗体或其片段的组织特异性结合能力，携带siRNA、ASO、PMO等小核酸药物进入特定靶细胞，可实现小核酸对靶组织的精准基因调控。

的结构

以Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics为代表的企业在强直性肌营养不良和面肩肱型肌营养不良症的早期临床试验中公布了积极数据，证实了AOC能够实现具有临床意义的肌肉组织靶基因敲低。

根据Avidity发表在NEJM的del-desiran I/II期临床数据，与基线相比，1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg组肌肉中DMPK mRNA水平分别下降46%、44%、37%，而安慰剂组微升0.9%；同时RNA剪接异常显著改善：2mg/kg、4mg/kg组的剪接异常综合评分分别降低17%、16%；此外，在代表患者实际生活能力的临床指标上，del-desiran的高剂量组也展现出明显的改善趋势。

这标志着AOC技术已完成初步的概念验证，Avidity的三款AOC药物也均已进入注册临床，其中del-zota、del-desiran均有望在今年递交BLA。从所用的抗体来看，现在绝大部分还是通过转铁蛋白受体1（TfR1）抗体作为递送载体，无论是肌肉组织靶向还是需要跨越BBB的CNS靶向AOC，均采用这种方式；除此之外，Ionis和Talac则分别有1款CD29靶向的AOC，用于治疗实体瘤。

表，部分在研的AOC管线

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AOC与ADC的异同

尽管在基本结构（抗体-连接子-载荷）上高度相似，但由于有效载荷的作用机制存在本质不同，AOC在分子设计与PK/ PD优化上，遵循着与ADC截然不同的研发逻辑。ADC的载荷通常为高细胞毒性小分子（如微管蛋白抑制剂或Topi），其核心诉求是利用抗体的靶向性拓宽治疗窗口，药物进入溶酶体释放后诱导肿瘤细胞凋亡；而AOC的载荷（siRNA或ASO）本身无细胞毒性，其机制是在转录或转录后水平沉默靶基因或调控RNA剪接，其有效性高度依赖于靶细胞内部的高效摄取与长期滞留。

ADC发挥药效的常规路径是抗原-抗体复合物被内吞入溶酶体后，在酸性或酶解环境下释放小分子毒素。但对于AOC而言，富含核酸酶的溶酶体环境会导致寡核苷酸快速降解。因此，AOC设计的最大技术壁垒在于内体逃逸。寡核苷酸必须在内体/溶酶体完全降解前，突破内体膜屏障进入细胞质（siRNA的作用位点）或细胞核（ASO的作用位点）。这要求其Linker不仅需要具备在特定环境下断裂的稳定性，还需通过特定的化学修饰或空间构象设计，促进内体膜的失稳与穿透。目前，内体逃逸效率仍是决定各家AOC平台临床有效性的核心变量，目前逃逸效率普遍不足1%。

在ADC领域，提高DAR值以增加单位抗体携带的毒素量是提升杀伤力的常见策略，但该逻辑在AOC中面临极大约束，一条典型的siRNA分子量约为13-14kDa，且携带高密度的负电荷。若在单个抗体上偶联过多核酸分子，会导致抗体表面等电点显著改变，进而增加网状内皮系统的非特异性清除率，大幅缩短药物半衰期。此外，高分子量核酸带来的空间位阻会显著降低抗体对靶抗原的亲和力。基于临床前与早期临床的验证，当前主流AOC分子的DAR值通常被严格控制在1至3的低水平区间，以在载药量和体内循环稳定性之间取得平衡。

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TfR1靶向AOC实现肌肉和CNS递送

目前行业内最成熟的AOC递送靶点为TfR1，TfR1在骨骼肌、心肌和血脑屏障内皮细胞上高表达，且具备高频的内吞与膜回收循环机制，为跨膜转运提供了天然通道，可以实现向肌肉和中枢神经系统的小核酸递送。基于对药物组织渗透性、半衰期和受体动力学的不同考量，全球头部AOC企业在抗体形式和技术路线上呈现出明显的分化。

AOC企业及核心技术平台

Avidity与Dyne的技术路线差异，反映了行业对AOC药代动力学（PK）与组织渗透效率的两种评估标准。

Avidity选择全长单抗，其策略侧重于系统暴露量的维持。全长抗体分子量大，约150kDa，拥有完整的Fc段，可通过FcRn介导的循环机制，在血液中维持长达数周的半衰期。由于人体骨骼肌总体量庞大，Avidity的假说在于，必须维持持久的高血药浓度梯度，才能实现核酸分子向肌肉组织的有效分布。在现有AOC的基础上，Avidity进一步的对抗体和偶联的siRNA进行了修饰以开发下一代AOC药物，猴体内数据显示，其递送效率相比临床在研分子提升超30倍。

的AOC平台

Dyne的FORCE平台则采用Fab片段，其策略侧重于受体动力学优化与组织穿透性。首先，全长单抗呈二价结构，与细胞表面的TfR1结合时易引发受体交联，这通常会导致TfR1被引导至溶酶体降解，而非循环回细胞表面。Dyne的单价Fab设计旨在避免受体交联，保证TfR1在完成递送后能持续回到膜表面执行内吞功能。其次，Fab片段去除了Fc段，分子量降至约50kDa，理论上能更有效地穿透肌肉纤维间的物理屏障。尽管其半衰期短于全长单抗，但Dyne的早期临床数据证明了其在组织敲低率上的效率。

的单价Fab递送平台

Denali的TransportVehicle平台则另辟蹊径，保留了全长抗体的骨架，但在其Fc段工程化改造出了一个针对递送受体（如TfR1或新一代的CD98hc）的中/低亲和力结合位点。这种对亲和力的精确调控使得分子既能在血液腔侧有效捕获转运受体，又能在穿透内皮细胞到达脑实质侧后顺利解离，实现真正的跨屏障递送，保证了受体的持续循环利用。

尽管这种全长双价结构分子量较大，但Denali凭借对受体结合动力学的重塑，成功打破了脑递送的物理屏障。其临床及猴体内数据显示，TV平台能将大分子的脑暴露量较传统单抗提升10至30倍以上，在Hunter综合征、阿尔茨海默病等CNS疾病中实现了显著的中枢靶点敲低和底物清除。

的TransportVehicle平台

长远来看，全长单抗与片段化抗体孰优孰劣，还需通过大样本的III期临床试验在长期疗效、给药频率依从性及免疫原性等方面进行最终验证。

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从局部罕见病向系统性慢病的演进

AOC技术的商业价值在于其作为平台型技术的延展性。随着递送效率的验证，AOC的适应症开发正呈现出由浅入深、由罕见病向大病种慢病拓展的清晰阶梯路径。

骨骼肌是AOC首个肝外递送靶组织，原因在于TfR1受体丰度高且肌肉血管通透性相对较好。以强直性肌营养不良1型（DM1）为例，该疾病由DMPK基因发生异常CTG三核苷酸重复引起，转录产生毒性RNA，螯合了关键的RNA剪接蛋白，导致多系统肌肉功能障碍。传统小分子和生物药难以在转录水平清除毒性RNA，而早期的裸露核酸药物也因无法被肌肉组织有效摄取而疗效微弱。

AOC通过靶向递送siRNA，能够直接降解突变的DMPK mRNA，从源头解除RNA毒性。Avidity的在研药物Del-desiran和Dyne的DYNE-101均在临床试验中观察到了DMPK mRNA水平的显著下降以及受累RNA剪接变异的逆转，并在患者的肌力、握力及客观功能测试中体现出改善趋势。

跨越BBB则是核酸药领域的另一大技术难点。阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿舞蹈症等中枢神经退行性疾病，多与特定致病蛋白的突变或异常聚集相关，小核酸具备精确调控致病基因表达的潜力。

以往，针对CNS的寡核苷酸疗法（如渤健的Spinraza或Ionis的早期管线）高度依赖鞘内注射给药，操作复杂、患者依从性差且药物在中枢内的分布不均一。新一代AOC平台通过特异性结合BBB内皮细胞上的TfR1或其他受体，利用受体介导的转胞吞作用，使药物由静脉血液循环进入脑实质。一旦静脉给药的中枢靶向核酸递送在临床后期得到证实，将极大改善患者依从性，拓宽小核酸在CNS疾病的应用。

如果说攻克神经肌肉与中枢罕见病是AOC技术成熟的试金石，那么跨越这道门槛后，更广阔的星辰大海将是千亿级别的慢病市场，如慢性代谢疾病与心血管疾病。在这些领域，AOC凭借组织特异性摄取和长效基因沉默的特点，有望提供长周期的疾病管理方案。比如通过AOC技术精准靶向心肌组织，递送抑制受磷蛋白（PLN）表达的siRNA，可恢复心肌钙稳态，延缓心衰。相比于缺乏组织特异性的小分子药物，AOC能避免全身广泛敲除带来的脱靶风险，并在心衰这种需要终身管理的慢病中实现季度或半年度的长效给药。此外，如果AOC技术能够将靶向Myostatin或Activin受体通路的siRNA载荷高选择性地递送至骨骼肌，实现局部的肌肉生成通路激活，将有望在代谢综合征治疗中提供更为精准的减脂保肌方案，避免系统的毒性反应，并与现有的降糖/减重类分子形成联合用药。

写在最后

AOC通过将抗体的靶向引导与小核酸的mRNA调控能力结合，系统性扩张了小核酸药物的可及靶点池和适应症覆盖范围。其本质上是一种具备高度可延展性的底层递送平台，理论上可通过更换核酸序列，快速针对同一组织的不同靶点进行管线扩充。

然而，作为一种新兴的复杂偶联分子，AOC在走向大规模商业化及慢病应用的过程中仍面临客观的技术限制。首先是CMC的挑战，AOC涉及抗体与核酸的精准偶联，连接和纯化工艺复杂，导致现阶段AOC成本较高，用于慢病领域可能面临支付压力。其次是免疫原性风险，以及长期占用或干预具有正常生理功能的受体（如TfR1）的潜在靶点毒性，安全性的风险仍需要更长随访周期的观察验证。

尽管挑战犹存，但AOC靶向递送的底层逻辑已获坚实的临床数据验证。相信随着偶联工艺的迭代与新型递送靶点的持续发掘，AOC有望在心血管、代谢等千亿慢病中大放异彩，全面开启小核酸肝外递送的新纪元。

参考

New England Journal of Medicine, 2026, 394(8): 763-772.

Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694.

J. Med. Chem. 2024, 67, 17, 14868–14884.

《小核酸行业专题：从罕见病到慢性病，打开千亿市场空间》

https://doi.org/10.1016/j.ejps.2025.107292.

https://www.dyne-tx.com/

https://www.denalitherapeutics.com/

https://www.aviditybiosciences.com/

Advanced Drug Delivery Reviews, 2024, 208: 115286.