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（来源：医学界）

转自：医学界

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中遗传性乳腺癌占5%~10%，BRCA1/2基因突变是最主要的遗传易感因素[1]。相较于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突变携带者的乳腺癌患病风险提高了10~20倍[1]。中国散发性乳腺癌患者的大样本研究数据也显示BRCA总阳性突变率为5.37%，其中BRCA1阳性突变率为2.14%，BRCA2阳性突变率为3.23%[2]；并且对于已完成标准手术和化疗的这类患者，仍存在较高的疾病复发风险。

近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向药物的应用改善了BRCA突变乳腺癌患者的预后。其中，奥拉帕利作为全球及国内首个获批上市的PARP抑制剂，其关键性III期OlympiA临床研究分别于2021年和2022年报告了3年和4年随访结果，初次证实了奥拉帕利用于携带BRCA1/2突变（BRCAm）的HER2阴性早期高危乳腺癌患者辅助治疗的关键地位[3,4]。在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会上公布了OlympiA研究的6年中位随访数据，进一步为奥拉帕利在BRCAm早期高危乳腺癌中的长期生存获益提供了坚实循证依据[5]。

研究方法

OlympiA是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性III期临床研究。

研究设计与纳入人群：研究自2014年6月至2019年5月共纳入了1836名HER2阴性、gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者。所有患者在完成新辅助治疗、辅助治疗及局部治疗后按照1:1比例随机分配接受为期1年的奥拉帕利或安慰剂治疗。两组中三阴性乳腺癌（TNBC）占比分别为81.5%和82.8%，gBRCA1突变患者占比分别为71.3%和73.2%，gBRCA2突变患者占比分别为28.3%和26.1%。以无浸润性疾病生存期（IDFS）为主要研究终点。

研究结果

2024年SABCS大会上，OlympiA研究报告了自首例患者入组以来10年的第三次预先指定分析结果，中位随访时间达到6.1年，最长随访时间为9.6年，自2022年随访时间延长了2.6年。

➤疗效数据

主要研究终点方面，在意向治疗（ITT）人群中，奥拉帕利组的6年IDFS率达到79.6%，相较于安慰剂组绝对获益达9.4%（79.6% vs 70.3%；HR=0.65；95%Cl 0.53-0.78）。并且在所有预设亚组中均观察到一致的IDFS获益。

根据HR状态分层，TNBC和HR阳性两组患者的获益趋势一致。在TNBC患者中，奥拉帕利组的6年IDFS率为80.0%，优于安慰剂组的70.8%（HR=0.652；95%Cl 0.526-0.805）。在HR阳性患者中，奥拉帕利和安慰剂组的IDFS分别为77.5%和67.7%（HR=0.681;95%Cl 0.437-1.051）。

次要终点方面，ITT人群中奥拉帕利组的6年远处无病生存率（DDFS）为83.5%，优于安慰剂组的75.7%（HR=0.65；95%Cl 0.53-0.81）。亚组分析同样显示了所有预设亚组的一致获益。总生存期（OS）方面，ITT人群中奥拉帕利组和安慰剂组的6年OS率分别为87.5%和83.2%，绝对获益为4.4%（HR=0.72；95%Cl 0.56-0.93）。

➤安全性数据

随着随访时间延长，与既往临床研究一致，奥拉帕利组尚未观察到新的安全信号。此外，奥拉帕利组中患者新发原发恶性肿瘤发生率为4.9%，与安慰剂组相比发生率更低（4.9% vs 7.5%）。没有证据支持骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）风险增加。

总结与展望

此前基于2021年和2022年报告的OlympiA研究的3年和4年随访结果，NCCN、ESMO以及CSCO等多个国内外权威指南均推荐奥拉帕利用于gBRCA突变、HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助治疗，并于2022年3月11日获FDA批准用于gBRCA突变、HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助治疗。而OlympiA研究的6年中位随访结果显示，在gBRCA突变的高危HER2阴性乳腺癌患者中，辅助奥拉帕利治疗展现出有临床意义的IDFS、DDFS和OS改善，且随着随访时间的延长，未观察到新的安全信号。这些研究数据不仅进一步巩固了奥拉帕利在gBRCA突变的高危HER2阴性乳腺癌患者中的长期获益价值，更推进了我国乳腺癌临床实践的革新。2025年1月2日中国国家药品监督管理局正式批准奥拉帕利用于gBRCA突变的HER2-早期高风险乳腺癌的辅助治疗，为我国gBRCA1/2突变的早期高危HER2阴性乳腺癌患者开启了精准化治疗新篇章。

值得强调的是，得益于OlympiA研究结果，gBRCA检测对于早期高危乳腺癌患者的治疗决策也愈发重要。目前国内外指南一致推进针对这类特殊患者人群展开gBRCA基因突变检测。未来，随着更多高质量循证医学证据的持续积累，奥拉帕利在我国临床实践中的应用场景将进一步拓展，这一趋势也将推动我国基因检测更加规范化和标准化，从而更精准的指导临床制定治疗策略，以最大化患者治疗获益。

参考文献：

[1]王红霞，等. 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2025年版）［J］. 中国癌症杂志, 2025, 35 (7): 710-734.

[2]Pohl-Rescigno E, et al. Association of Germline Variant Status With Therapy Response in High-risk Early-Stage Breast Cancer: A Secondary Analysis of the GeparOcto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(5):744-748. 

[3]Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405. 

[4]Geyer CE Jr, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022;33(12):1250-1268. 

[5]GarberJ, et al. OlympiA: A phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients w/ germline BRCA1 & BRCA2 pathogenic variants & highrisk HER2-negative primary breast cancer: longerterm follow. 2024 SABCS. GS1-09.