（来源：抗体圈）

意料之外的惊喜来了！昨天收盘长春高新发布公告，其下属公司上海赛增医疗与Yarrow Bioscience签订关于GenSci098管线的BD协议。根据协议，赛增医疗预计可获得1.2亿美元首付款及近期开发里程碑款项(包括7000万美元不可退还、不可抵扣的首付款，及后续5000万美元的近期开发里程碑款项)，后续里程碑付款和销售额提成方面。赛增医疗将有权就本次独家许可至多获得13.65亿美元里程碑付款，后续产品上市后并有权获得超过净销售额10%的销售提成。

这次BD是RTW Investments风投公司组的局，Yarrow Bioscience目前是一家还没有公司官网，员工人数10-50人的小型biotech。而GenSci098则是一项还非常早期，目前还没有临床数据的管线。这场交易无论怎么看，都显得过于早期，但是，笔者认为仍然有一些公开信息，可供我们串联。

但是7000万美金毕竟是不小的数字，笔者在这其中产生了强烈的好奇心，希望能够对它治疗的疾病与相关管线格局进行整理。

01

靶点与前代药物

我们先从这个靶点开始解释，公告给它的名字是TSHR，它的全称是促甲状腺激素受体。我们从回顾宏观的甲状腺激素轴开始。如下图所示，它的全称是下丘脑-腺垂体-甲状腺轴（HPT axis）。这里我们引入一个非常重要的调节模式：负反馈调节。甲状腺系统最有名的就是它的负反馈调节：例如垂体对身体内甲状腺激素浓度的变化十分敏感，甲状腺激素分泌过多的话，垂体能够迅速感知到甲状腺激素浓度高于正常水平，收到这个信号后，垂体会减少促甲状激素（TSH）的分泌，从而减少甲状腺分泌甲状腺激素，从而使得体内甲状腺激素浓度降低回归正常水平。

那TSH的受体呢？这个受体就是TSHR。循环中的促甲状腺激素（TSH）与甲状腺激素受体（TSHR）结合后，会引发G蛋白信号级联反应，激活腺苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高。cAMP水平升高，甲状腺细胞的功能就被激发出来了，例如碘泵，甲状腺球蛋白的合成、碘化、内吞作用和蛋白水解，具体每一个功能我们不做过度详细的拆解。

但是有些疾病，就会在这个级联反应中出现异常。最典型的就是Graves病，它可以看做是一种自身免疫性疾病。这病的机制是机体产生针对促甲状腺激素受体（TSHR）的自身抗体（如促甲状腺激素受体抗体TR antibody），这些抗体模拟促甲状腺激素（TSH）的作用，刺激甲状腺细胞增殖和甲状腺激素过度合成与分泌，使得体内甲状腺激素T3,T4含量异常升高，只有这样吗？当然不止。我们刚才讲到了负反馈通路，而垂体中的甲状腺素受体被过量的甲状腺素激活，通过负反馈回路抑制TSH的释放。其结果是循环中甲状腺激素水平极高，而TSH水平较低。Graves病在表现出的症状中有一种被大家所熟知：甲状腺亢进，简称甲亢。

并且，Graves病还和甲状腺眼病息息相关。根据IMVT公司介绍PPT中的数据，在诊断为Graves病的患者当中，约40%的患者被甲状腺眼病所影响。最多有8%的TED患者会出现甲状腺功能减退性视神经病变(视觉功能受损，导致永久性视力丧失)。关于甲状腺眼病，我们之前关于IGF-1R单抗tepezza写过很多总结，这里不做太多赘述。

其实吧Graves病按理来说是有比较成熟的治疗方案的：用甲状腺激素合成抑制剂，抑制它的合成就行。主要的抗甲状腺药物包括卡比马唑（英国）、甲巯咪唑（美国）和丙硫氧嘧啶（PTU），此外高氯酸钾属于用的少的药。

抗甲状腺药物的缺点是一个疗程后的复发率很高（约50%），尤其是在停药后的头6个月。有证据表明，长期（5-10 年）甚至终身使用小剂量卡比马唑和甲巯咪唑治疗是一种安全有效的选择。从它的复发率高以及长达5-10年的给药我们可以知道，该药物看来是有一些治标不治本的特点的，除此之外，该类药物有着它们的副作用，稍微常见一点的中性粒细胞减少，罕见一点的是肝功能损害。

02

先驱者K1-70

所以现在，新的疗法正在被开发。虽然Gensci098现在是全世界是同靶点药物中最领先的，但并不从来就是。在它之前，有一款名为K1-70的TSHR单抗进入到了临床试验阶段，但是如下图所示，该药物现在已经停止开发，原因不详。

简单对临床试验过程进行回顾，18名患者参加试验，12名患者肌肉注射，分为4组，剂量从0.2mg/次-25mg/次，6名患者接受静脉注射，分别接受50mg/次和150mg/次的注射。安全性方面，18名患者发生了22例与研究相关的不良反应事件。所有TEAE均为轻度或中度，未发生严重TEAE，也未发生导致停药、减量或中断治疗的TEAE，更未观察到导致死亡的TEAE，所以可以排除因为安全性而停止开发的可能。

高剂量（25 mg肌注、50 mg静脉注射和150 mg 静脉注射）则观察到明显的药效学效应，表现为游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）和游离甲状腺素（fT4）水平降低，促甲状腺激素（TSH）水平升高。在较高剂量组4–6中，9例受试者（100%）均在给药后第28天或之前从给药时的甲状腺功能正常状态（3例）或甲状腺功能亢进状态（6例）进展为甲状腺功能减退状态。

此外，对眼部症状的改善也非常明显，例如，受试者501（静脉注射50 mg K1-70）在第14天右眼的突眼程度从筛选时的19 mm改善至14 mm，左眼从筛选时的19 mm改善至16 mm。对于502号受试者（静脉注射50mg K1-70），右眼突眼从筛选时的23毫米减少到研究结束时的17毫米，左眼突眼从筛选时的21毫米减少到研究结束时的17毫米。

我们从这个药效结果可以知道，这个K1-70在疗效上是绝对可以的，可以排除K1-70是因为药物本身因为疗效或者安全性而终止开发的原因。

03

前沿格局几何

那么，其它格局又几何呢？例如我们刚才提到的IMVT，例如Viridian Therapeutics（VRDN）。

先看IMVT，它的话有一款产品我们或许会比较熟悉——IMVT-1401，也就是BD给和铂的巴托利单抗，后来又BD给了石药。当然后面IMVT把1401的优先级向后调，主推下一代非常惊艳的同靶点管线IMVT-1402。

目前我们能看到的还是巴托利单抗的数据，该药靶向FcRn，之前文章做过较多拆解，这里我们不做赘述。在概念验证的临床中，研究纳入了经证实患有活动性格雷夫斯病的患者，这些患者尽管接受了抗甲状腺药物（ATD）治疗，但仍存在促甲状腺激素受体自身抗体（TRAb）升高和甲状腺功能亢进的症状。该研究的关键终点是第24周时，游离三碘甲状腺素(T3) 和游离甲状腺素(T4) 达到正常值或T3 / T4低于正常值下限(LLN) ，且ATD 剂量未比基线增加的参与者比例。

在第48周，即六个月随访期结束时，约80% (17/21) 的患者T3/T4值维持在正常值上限以内常值上限，表明停药六个月后疗效仍具有良好的持久性。

在这17例患者中，约50%（8/17）达到无抗甲状腺药物（ATD）缓解，另有约30%（5/17）在停药6个月后仍需服用2.5 mg/天的ATD。

现在IMVT-1402的市场定位很明确，它的IIb期临床做的就是对ATD药物无反应的患者。

VRDN就是做出Veligrotug的那家biotech，它的Veligrotug以及VRDN-003此前已经写过，这里不多对治疗TED的疗效进行赘述。说个比较有意思的信息，VRDN把Veligrotug和VRDN-003的净销售额的版税卖给了一家类似于royalty的融资机构——DRI Healthcare Trust，总收购价最高可达3亿美元，其中包括5500万美元的首付款和最高1.15亿美元的近期临床和监管里程碑付款。

而DRI Healthcare将从Viridian的TED系列产品（veligrotug和VRDN-003）的美国年度净销售额中获得分级特许权使用费。具体而言，DRI有权获得净销售额6亿美元及以下部分的7.50%（第一级），超过6亿美元但不超过9亿美元部分的0.80% （第二级），以及超过9亿美元但不超过20亿美元部分的0.25%（第三级）。

结语：最后，虽然说GenSci098此前没有太多可以参考的先例，但是每一个靶点first in class的研发，何尝不是这种状况，没有任何可参考先例，摸着石头过河呢？而如果GenSci098在Graves病和TED适应症中成功，tepezza的20亿美金左右销售额，或许只是gensci098的想象力下限。