（来源：深蓝观）

吴妮 | 撰文

又一 | 编辑

TCE之后，BD的风吹向了MCE（髓系细胞衔接器）。

同为免疫细胞衔接器，TCE主要激活T细胞直接杀伤肿瘤，而MCE作用的精髓，是通过靶向激活，将肿瘤的“帮凶”（抑制性髓系细胞）转变为“战士”（抗肿瘤效应细胞）。

12月15日，一家处于临床阶段的生物制药公司Dren Bio宣布与赛诺菲扩大合作，继续利用Dren专有的MCE技术平台进行候选分子开发，交易首付款1亿美元，潜在总交易额最高17亿美元。

Dren Bio比较低调，甚至有些神秘。几乎查不到公开发表的论文，也不会在行业大会上主动宣讲他们的进展。但已经有诸多MNC与其达成合作，今年3月，赛诺菲收购了Dren Bio的MCE双抗管线DR-0201。更早之前Dren Bio曾与辉瑞、诺华达成平台以及候选药物授权。

Dren Bio保密状态很大程度上是由于他们希望在技术领先阶段避免方案被过早模仿或跟进。毕竟，在当前阶段，真正布局MCE的玩家屈指可数。

目前通过和MNC达成交易进入行业视野的，除了Dren Bio，还有中国的科望医药和泽安生物。科望在2023年末，和安斯泰来就BiME®平台产生的候选药物分子达成总额超过17亿美元的全球战略合作。泽安生物先后与GSK、礼来两家MNC达成合作，推进新一代MCE疗法的开发。

Pivotal bioVenture中国区（碧沃投资本）管理合伙人柳丹博士谈到：“早先我就比较看好MCE赛道，建议了几家被投企业提前布局该领域管线。今年确定性凸显，因为MCEs直击实体瘤浸润难、CRS毒性高等T细胞疗法痛点，且拓展至自免领域，未满足需求明确，赛诺菲19亿美元收购、GSK超15亿美元合作等交易（总额超70亿美元），印证了该技术路径认可度。”

有趣的是，Dren Bio、科望医药、泽安生物三家企业虽同处MCE赛道，选择的靶点各不相同，分别是Dectin‑1、SIRPα和CLEC5A。但现在三家都还没有临床阶段的数据能够证实MCE的成药性。哪一个方向更有效和安全，现在还未可知。

整体来说，外界对MCE的认知其实还比较模糊。虽然概念听起来有点热度，但具体到技术路径、临床数据、机制细节，很多人并不清楚。MNC目前对MCE领域的投资，更多是进行前瞻性布局，提前“占座”。

据悉，目前已有部分中国及美国biotech开始跟随着布局MCE领域，但从公开渠道看，相关进展尚未明确披露。

想让行业普遍认可MCE的概念还需要一段时间，尤其是通过临床疗效逐渐建立信任。等到那时，可能会吸引更多人跟进进来，不过到那个时候，早期的布局者或许已经建立起一定的先发优势了。

而对于已经进入MCE领域的人来说，“必须承认，MCE这条路走得并不轻松。它相对冷门，选择的人少，每一步都需要投入大量时间去验证和说服。但反过来想，如果一条路那么容易就被广泛认同，往往也意味着它不太可能带来真正的变革。”科望医药相关人士在采访中说道。

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从PD-1到TCE，再到MCE

PD-(L)1抑制剂引领了肿瘤免疫治疗的浪潮，也给行业留下一个巨大的悬念——高达70%-80%的患者对PD-(L)1抑制剂缺乏响应，问题出在哪里，要如何解决？

不少生物科技企业的研发之路，便始于此。

PD-1之后，4-1BB等潜在的免疫检查点，双抗、ADC等新机制，都被系统地挖掘了一遍。‌

有一批biotech走向TCE（T细胞衔接器）——同时识别肿瘤细胞和T细胞来强化抗肿瘤免疫反应。

科望医药相关人士介绍，“人体免疫系统主要分为先天性免疫（非特异性免疫)和适应性免疫（特异性免疫)。目前行业焦点主要在适应性免疫上，也就是T细胞和B细胞——我们常说的免疫应答、特异性识别和免疫记忆，主要都归功于它们。正因为如此，市场上绝大多数免疫疗法都围绕T细胞展开，包括TCE。

相比之下，以巨噬细胞等为代表的先天性免疫，作用相对广谱。即便在免疫学界，研究资源也明显向T细胞倾斜，导致天然免疫这一块一直被忽视。”

TCE一度也是超前的理念，经过二十多年才验证成药性和商业价值。2024年TCE领域集中达成了多个大额交易，默沙东引进同润生物CD3/CD19双抗的全球权益，交易总额达13亿美元；GSK以3亿美元的预付款收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。还有岸迈、康诺亚等药企的TCE管线通过newco形式出海。

但TCE的作用机制本身容易引发严重不良反应，例如细胞因子释放综合征（CRS）和靶向非肿瘤毒性。

临床失败的情况时有出现，如进度领先的IGM Biosciences在1月宣布停止开发TCE药物CD20xCD3双抗IGM-2323，原因是在自免疾病中的B细胞耗竭效果未达预期，设计思路相似的另一款TCE药物IGM-2644也被终止。9月，Zymeworks和强生的两款MSLN靶向TCE因未达预期而终止临床。

NewCo孵化机构合伙人彭巍分析称，“TCE的研发风险并非不可调控，通过合理设计及优化，下一代TCE管线在安全性上已展现出可控的潜力，已有一批候选分子步入临床开发阶段，接受进一步的验证。但坦率地说，最终哪种技术路线、选择哪些适应症，能在临床上实现安全与疗效的理想平衡，目前难以定论。毕竟，免疫系统极为复杂，患者个体差异也很大。”

但在TCE的开发路径被逐步探索之后，大家自然开始思考：除了T细胞，还有哪些免疫细胞可以被衔接和调动？

在这样的背景下，髓系细胞作为先天免疫系统的主要效应细胞因其在抗原呈递与免疫调节中的潜在功能，逐渐成为新的关注对象。既然双特异性/多特异性抗体平台如今已相对成熟，不妨借助该平台结合髓系细胞表面特定受体。试探MCE的实际效果与可行性，成为MNC的下一步棋。

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TCE与MCE，“亦敌亦友”

科望之所以比较早的布局MCE，因其曾尝试利用TCE来攻克实体瘤，但实际操作中发现，TCE在实体瘤环境中难以发挥理想效果。于是科望将目光转向了MCE，试图从另一类免疫细胞中寻找突破口。

实体瘤微环境中本来就存在大量巨噬细胞等髓系细胞，而T细胞往往难以有效浸润。如果能激活巨噬细胞的吞噬功能，让它直接杀伤肿瘤，这条路径或许就能走通。

MCE的核心机制正是如此：通过双特异性抗体，一端结合髓系细胞表面特定受体，另一端识别肿瘤抗原，将髓系细胞精准募集至肿瘤周围，从而激发吞噬、抗原呈递等多种抗肿瘤效应。

有意思的是，MCE领域虽然起步较晚，其技术平台却呈现出比TCE更明显的多样化趋势。不同于TCE中以CD3为常见靶点的固定搭配，MCE针对不同受体开发的平台各有侧重，目前尚未形成公认的最佳靶点方案。

这一点可从企业的布局中看出：Dren Bio、科望医药、泽安生物三家选择的靶点各不相同，分别是Dectin‑1、SIRPα和CLEC5A。

科望选定的SIRPα是CD47的主要受体。尽管CD47靶向疗法在临床中曾遇挫，导致部分人对该通路的价值产生怀疑，但科望医药从科学层面分析，CD47–SIRPα是机体调控吞噬功能的核心免疫检查点，在吞噬免疫调控网络中处于更上游、更基础的位置。大量研究表明，其作为吞噬免疫“总闸门”的枢纽地位，目前尚无其他通路能够实现功能性替代。靶向CD47的受体SIRPα，有可能减少直接靶向CD47的疗法通常会产生的副作用（如贫血和抗原沉降）。

T细胞的路径依赖已经形成，先入为主的观念很难轻易改变。除非在临床中明确证明MCE技术相比现有疗法具有显著优势，否则大家仍会保持观望甚至怀疑的态度。真正的突破，或许就在等待一个能被广泛认可的临床证据出现。未来有可能TCE和MCE要在头对头的试验中一决高下。

有趣的是，MCE与TCE在研究中展现出联用价值，TCE常见的细胞因子释放综合征（CRS）等毒性问题，在与MCE联合时明显减轻。

这或许是因为在自然的免疫过程中，本身就是由巨噬细胞本就扮演着“探查”的角色，先通过吞噬识别肿瘤，加工并递呈抗原给T细胞，后者再执行精准杀伤。相比于TCE直接、强烈地激活大量T细胞，这种联用方案可能减少系统性免疫激活及其伴随的全身性毒性。

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自免市场的“诱惑”

目前，在MCE领域，绝大多数公司都采取了“肿瘤与自身免疫双线推进”的策略。

尤其从今年已达成的重要交易来看，行业关注点明显更向自免方向倾斜。例如，Dren Bio与赛诺菲的合作明确聚焦于开发针对多种自免疾病的下一代B细胞耗竭疗法；7月，泽安生物与礼来的合作也重点布局其MCE平台在自免疾病领域的药物开发。

去年，TCE的大火，也是因为突破了目前的肿瘤适应症，迈入自免领域。这一趋势背后的逻辑十分清晰：自身免疫疾病患者基数庞大、需长期用药且难以根治，这决定了自免药物市场具有持续而稳定的增长潜力。也正因如此，MNC才更愿意为此类前瞻性平台大方埋单。

“自身免疫疾病领域今年仍有比较高的研发热度。虽然目前已存在多种相对成熟的治疗手段，但对于创新疗法而言，如果能在特定疾病上展现出明确的安全性与疗效优势，形成差异化，那就依然具备吸引投资的价值。”彭巍说道。

需要注意的是，在自身免疫性疾病的治疗中，安全性尤为重要，常规策略若针对性过强、作用过于彻底，可能导致显著毒性。MCE能够更为温和地进行调节，有可能在调节免疫平衡、达到治疗目的的同时，减少对免疫系统的整体冲击，从而降低感染等风险。

彭巍认为从长远视角看，髓系细胞的应用场景还需要进一步探索，“但这并非当前研发团队应该担忧的问题。对于一家深耕髓系细胞技术的biotech而言，眼下的关键是把‘髓系细胞在自身免疫疾病中有疗效’这件事做出扎实数据。只有用确切的临床结果，证明平台的潜力和价值，后续的商业化路径才会清晰。至于未来的大规模开发与市场布局，那很可能是下一阶段，或者由具有商业化能力的MNC合作伙伴需要去思考的事了。”