（来源：河北日报）

转自：河北日报

华北制药与清华大学联合攻关微反应器技术

抗生素生产，实现全流程重构

□本报记者 马彦铭

生产抗生素原料药，不再依赖几吨重的大型反应釜。近日，记者探访华北制药生产车间，发现抗生素生产流程已焕然一新。

华北制药和清华大学联合攻关完成高精度、大通量、高协同的模块化微反应器创制及产业创新性应用项目，建成全球首条微反应器抗生素生产线，实现从传统釜式工艺，向连续流、智能化、绿色化生产的全面转型。该项创新性应用项目，获得2025年度河北省科学技术进步奖一等奖。

清华大学技术领先，华北制药拥有生产抗生素丰富经验。双方优势互补，共同研发微反应器抗生素生产技术，成功填补了国内微化工技术在制药领域应用的空白。

告别“大锅焖煮”，改变传统粗放式生产模式

记者来到华北制药集团先泰药业有限公司生产车间，纵横交错的管道间，一座容积为3立方米的反应釜颇为显眼。

车间负责人秦宏亮介绍，该车间主要生产青霉素类原料药。以往，合成该产品的主要设备是反应釜，存在持液量大、劳动强度大、pH值波动范围广等问题。

“持液量，就是设备里同一时刻正在参与化学反应的药液总量。”秦宏亮介绍，持液量越大，瞬间积攒的热量越多，安全风险就越高。同时，由于合成该产品所用的一种原料需要人工投入反应釜，不仅劳动强度大，也存在安全风险。釜式工艺，反应过程pH值范围随时间和空间大幅变化，容易导致杂质含量超标。

建设微反应器生产线，基础是微化工技术。传统化工的釜式工艺如同“大锅焖煮”，一整罐物料集中反应、持液量大、控温难。微化工技术在微米或亚毫米的微通道空间内进行反应和分离，减小装置体积，提高过程安全性和可控性。

微反应器概念于2000年左右出现，成为化学工程领域的前沿和研究方向。在我国，清华大学骆广生、王玉军等带领团队率先开展微化工基础和应用研究。

2019年以来，华北制药与清华大学强强联合，率先探索抗生素合成过程的微型化升级，以抗生素典型产品为切入点，围绕原料药和精细化工制造工艺的高端化、绿色化、智能化转型协同攻关，重构从基础研究到工业放大的全链条创新模式。2020年，适用于青霉素类抗生素合成反应的微反应器生产线在华北制药建成。

秦宏亮解释，原工艺需工人站在反应釜前，一边逐袋投入固体物料，一边通过手动开关阀门控制反应pH值和温度，操作复杂。釜式反应器持液量大，难以在短时间内混合均匀，局部pH值波动大，不易实现工艺参数的精确控制，会影响产品质量。

建成微反应器生产线后，物料密闭输送、反应精准调控、质量在线检测全流程自动化运行，一键启动即可完成整套生产工序，彻底改变了传统粗放式的生产模式。设备实时持液量从3立方米（相当于3000升）降低到3.5升，本质安全水平大幅提升。

目前，华北制药已累计生产高品质青霉素类产品超千吨。

实现“精雕细琢”，解决长期困扰行业发展的痛点

合成抗生素，采用釜式工艺，反应过程存在传质传热效率低问题，会导致副反应增加，杂质管控难度大，是长期困扰行业发展的痛点。

在华北制药河北华民药业有限责任公司实验室，研发人员手持取样勺，小心地取出样品并进行精准称量、溶解，对用微反应技术制备出的样品进行测试。看到聚合物杂质峰明显小了很多，华民公司研发中心科研管理部经理杨梦德兴奋之情溢于言表。

杨梦德全程参与了头孢类产品微反应器工艺改造。他介绍，在反应过程中，多种物质需快速混合均匀，即“传质”；由于温度差引起的热量传递过程，即“传热”。

“微反应技术把‘中规中矩’变成‘精雕细琢’。”杨梦德介绍，高精度环管式膜分散微反应器使多种物料实现了微米级混合，并在数智控制加持下，实现化学反应的精准控制。6微米以下的液滴、10毫秒以内的混合时间，使物料在连续流动中瞬间混合、瞬时反应，彻底解决传质传热效率低问题。

把实验室的高精尖技术落地为百吨级工业化产能，绝非易事。“最难的是极端温控攻关，零下40℃工况下要实现±1℃精准控温。差之毫厘，药品质量就谬以千里。”杨梦德回忆，2023年，华民公司科研团队和清华大学专家团队并肩作战，每天重复上百次实验，记录数千组数据。有一次，连续一周实验数据偏差超标，大家守在微反应器旁，逐寸排查管路、逐秒分析反应节奏，最终成功锁定最佳反应参数。

双方团队通力合作，摒弃增加微通道数量的传统思路，改用扩大膜分散面积实现产能跃升，使用对称环形结构攻克平面流场易出现分布不均的工程难题，如同乐高积木灵活拼接，攻克了微反应器从小试到工业化放大的核心瓶颈。新技术上线运行后，同等产能条件下换热面积增加近70倍，传热效率显著增强。

重构生产流程，助力我国从“抗生素大国”向“抗生素强国”转变

近日，在先泰药业生产车间，岗位工作人员在微反应器上点击“启动”，设备开始自动运行。微反应器自动控制各种阀门开关和料液速度，流量泵自动控制反应pH值，气动阀自动控制反应温度，工作人员只需记录反应参数。“微反应器能精准控制反应体系内微区pH值，使物料有序加入，实现pH值精准控制，提升产品质量。”该工作人员说。

药品质量关系着人民群众用药安全。建立高端化、绿色化、智能化的抗生素生产新模式，有助于保障用药安全，助力我国实现从“抗生素大国”向“抗生素强国”转变。

清华大学王玉军团队提供原创技术，华北制药依托产业基础完成中试放大和产业落地。经过不懈努力，双方共同使抗生素生产实现从“单元创新”到“全流程重构”，促进我国高端化学品及原料药行业实现从间歇釜式反应向连续流制造、从粗放生产向绿色精细合成、从依赖人工操作向全过程自动化智能控制转变。

生产流程的改变，使抗生素生产全面突破原料用量、反应通量、合成收率、产品质量等行业瓶颈，实现效率跃迁，产生降本增效良好效果。

采用新的生产工艺以后，先泰公司青霉素类产品高风险杂质数量减少一半，总杂质降低20%。华民公司头孢类产品杂质含量比传统工艺直降60%，产品质量优于欧美药典标准。

同时，头孢类产品收率还提升了5%。这意味着，同样投一吨原料，产品产量净增约50公斤，成本明显下降。

“采用微反应技术制备的头孢类产品，产品质量远高于国内外药典水平，保障了药品的质量和疗效，促进了原研进口药品的替代。”杨梦德介绍，新生产工艺的应用直接推动了哌拉西林钠进入集中采购，为保障群众抗生素用药安全，助力高品质抗生素普惠可及作出了贡献。

“新生产工艺给华药带来了实实在在效益，也让我们在微化工应用研究方面有了新进展。”清华大学教授王玉军表示，“京津研发、河北转化”协同创新模式有力推动了新技术、新产品在真实试验场中迭代升级。今后，双方将继续深入合作，让更多协同创新的种子在河北开花结果。